La tradizione vuole che Agnone sia sorta sulle rovine della città sannitica di Aquilonia distrutta dai Romani durante la conquista del Sannio: nella zona sono stati recuperati diversi reperti archeologici, come la stele funeraria di Vibia Bonitas, conservata al Teatro Italo Argentino, nel centro storico della città.

Importante centro durante la dominazione longobarda, andò poi decadendo nei secoli immediatamente precedenti il 1000, mentre la Valle del Verrino e le alture circostanti divennero luogo di eremi, piccoli monasteri e piccole colonie agricole. Nel 1139 la potentissima famiglia dei Borrello, Conti di Pietrabbondante e capitani di ventura di Venezia, portarono sul luogo un notevole numero di soldati e artigiani veneziani. Appare evidente la fondazione veneziana del centro antico sorto sul colle arcuato di fronte al Monte Caraceno a motivo dei chiari segni di cultura veneziana osservabili nel quartiere originario, quello della Ripa, altrimenti detto “borgo veneziano”.

L’importanza di Agnone andò crescendo nel periodo angioino e anche in quello aragonese, al punto che durante il regno borbonico delle Due Sicilie la città fu tra le 56 città regie, direttamente dipendenti dal Re, libere da qualunque altra soggezione di tipo feudale, dotate di alto tribunale, con diritto di comminare pene capitali.

Appartenente da sempre all’Abruzzo Citeriore, quando il Re Giuseppe Bonaparte (fratello di Napoleone) decise di creare la Regione Molise(1806), Agnone fu lasciata nell’Abruzzo. Ma durante il regno di Gioacchino Murat, i maggiorenti del luogo chiesero e ottennero il passaggio al Molise, fondando la richiesta sulla difficoltà geografica dei collegamenti abruzzesi, e sperando di assurgere a un ruolo di dominio nella nuova, piccola regione (1811). La prima delusione colse gli Agnonesi subito dopo questo passaggio, giacché i tre distretti in cui il Molise fu diviso, ebbero come centri e capoluoghi Larino, Campobasso e Isernia, escludendo Agnone da ogni ruolo di preminenza amministrativa. L’Italia unita, del resto, riunificando l’Abruzzo e il Molise in un’unica regione, rese di fatto superato questo problema. Fiorente per ampiezza dell’agro e per numero e volume di imprese artigiane, Agnone poté sviluppare nel corso dell’800 un alto numero di menti colte: medici, filosofi, giuristi, teologi, da cui le venne il nome onorifico di “Atene del Sannio”.

La rivoluzione dei prezzi legata al primo sviluppo dell’industria italiana di fine Ottocento tuttavia intaccò quest’equilibrio, dando il via al fenomeno dell’emigrazione. Nonostante ciò Agnone si distinse per spirito di iniziativa economica e culturale. Ad esempio, in pieno spirito positivista, grazie all’azione di alcuni spiriti illuminati, Agnone riuscì nell’impresa di essere elettrificata ben prima di Roma. Difatti risale al 1905 l’inaugurazione della centrale idroelettrica del Verrino, gestita dalla omonima societò elettrica, che precedette di ben 8 anni la prima centrale elettrica di Roma, la centrale Montemartini.

In epoca fascista Agnone fu sede di confino per numerosi oppositori del regime, tra cui don Raimondo Viale, protagonista de “Il prete giusto” di Nuto Revelli. Dal luglio 1940 nei pressi di Agnone sorse un campo di concentramento per ebrei, oppositori al regime e principalmente rom rastrellati in tutta Italia e nell’area della ex-Jugoslavia. Il prefetto locale a tale scopo scelse e ottenne dal vescovo dell’epoca la concessione del convento di S. Bernardino. Dopo l’8 settembre il campo venne aperto e le persone internate furono liberate.

L’ultima crescita demografica, Agnone la ebbe negli anni quaranta, per poi subire una continua diminuzione dagli anni cinquanta ad oggi. Parallelamente – e paradossalmente – la città vedeva i segni sicuri di un notevole sviluppo socio-economico, quali la nascita del locale Ospedale Civile e della ASL e quella delle scuole superiori, tra cui il liceo scientifico (primo del Molise), l’Istituto tecnico Leonida Marinelli, l’Istituto professionale. È poi da menzionare – nel primo dopoguerra – la nascita del Teatro Italo Argentino (fondato grazie agli apporti degli agnonesi d’Argentina) che fu a lungo uno dei più ampi dell’Abruzzo-Molise, tornato ad esserlo nel marzo 2008 per la chiusura di alcuni grandi teatri delle due regioni.